CAR-T免疫细胞治疗企业港股上市的合规挑战

免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。[1]

CAR-T免疫细胞治疗是一种新兴的用于治疗肿瘤的免疫细胞治疗，全称是嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法（ Chimeric Antigen Receptor Modified T cells，即“CAR-T”）。T细胞是血液中的一种淋巴细胞，扮演着“卫兵”的角色，通常会识别并杀死藏在人体中的肿瘤。T细胞是CAR-T免疫细胞治疗对抗肿瘤的核心，CAR-T免疫细胞治疗则通过提取患者的T细胞，在细胞制备工厂对来源于患者的T细胞用基因工程进行改造、增强，然后联结CAR（肿瘤嵌合抗原受体），回输给患者以攻击肿瘤细胞。对于经过基因修饰或编辑的CAR-T免疫细胞治疗产品，还兼具基因治疗产品的特性。

不同类型免疫细胞治疗产品制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同。相比于其他细胞免疫治疗，如细胞因子诱导的杀伤细胞（“CIK”），CAR-T细胞体外操作的复杂性高，培养过程使用多种外源因子或试剂等均可能增加细胞质量控制的难度，进而增加临床应用的安全性风险。因此，监管部门对于CAR-T免疫细胞治疗产品的研发、临床和上市持有较为审慎的态度。

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作为人类攻克肿瘤新希望的CAR-T免疫细胞疗法在近年间受到了资本的青睐。截至2021年11月，5家CAR-T免疫细胞治疗药物研发企业已经完成了首次公开发行并成功境外上市；领先的未上市企业亦获得了多轮融资。

1、已上市企业情况

截至2021年11月，以CAR-T免疫细胞治疗药物研发为主营业务的境外上市公司的基本情况如下：

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2、私募融资企业情况

根据公开信息检索，以CAR-T免疫细胞治疗为主营业务的处于私募融资阶段的公司基本情况如下[3]：

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CAR-T免疫细胞治疗企业境外上市时，有两种不同的架构可供选择，即VIE协议控制和股权控制。采取VIE架构港股上市需遵循narrowly tailored原则，强调VIE架构需在外资存在股权限制的范围内采用，无论相关业务大小及重要性。

根据《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》（2021年版，以下简称“负面清单”），“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”属于外资禁入类。因此，一旦CAR-T免疫细胞治疗企业的业务涉及“基因诊断与治疗技术开发和应用”，在境外上市时必须选择VIE协议控制架构。但是，负面清单本身并没有明确“基因治疗技术开发和应用”的具体范围，相关主管部门亦未就此作出进一步阐释，直接导致了实践中不同的认定与操作方式。

就以CAR-T免疫细胞治疗药物研发为主营业务的已上市公司而言，美股上市公司传奇生物未搭建VIE架构，而采用股权控制方式，直接由境外主体持股境内运营实体南京传奇100%股权（如图1）；港股上市公司永泰生物、药明巨诺、科济药业，以及美股上市公司亘喜生物均搭建了VIE架构，以永泰生物为例，永泰生物在境内的全资子公司北京永泰，通过VIE协议控制境内运营主体永泰瑞科（如图2）。

前述上市公司招股文件中关于其业务是否属于外资禁入类的论述以及选择VIE协议控制架构的披露如下：

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综上，采取协议控制或股权控制的核心问题在于，拟上市企业从事的CAR-T免疫细胞治疗业务是否属于负面清单中外资禁入类“人体干细胞、基因诊断与治疗技术”。在目前尚未出台正式解释的情况下，从已上市案例的披露口径来看，也存在不同的解读和理解，大多数企业采取了VIE协议控制的架构，由此反映了实务中对于该负面清单目录的谨慎性解释的态度，但最终还有待于法律法规及主管机构对于该负面清单目录的进一步明确和解释。

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CAR-T免疫细胞治疗企业上市融资过程中，如下法律问题普遍受到关注：

2018年香港联交所修订主板上市规则新增第18A章《生物科技公司》，允许未盈利或未有收入的生物科技公司上市，是一项重大变革，大大加速了生物医药领域企业上市进程。联交所对于生物科技公司的适格性条件进行了明确规定。CAR-T免疫细胞治疗企业作为生物科技公司赴港上市时，亦需要符合该等条件。

1、相关规则

根据《香港交易所指引信》HKEX-GL92-18 (2018年4月) (2019年10月及2020年4月更新)，生物科技公司的适格性条件具体包括：

（1）必须至少有一项核心产品通过概念阶段；

（2）主要专注于研发以开发核心产品；

（3）上市前最少十二个月一直从事核心产品的研发，而若核心产品是外购许可技术或购自第三方的核心产品，申请人须能展示外购许可技术／购得产品以来的研发进度；若核心产品已经在特定市场上推出并用作特定适应症，而生物科技公司有意将上市所得款项部分用于以下方面，例如（a）扩大该已推出市场的生物科技产品的适应症，或（b）在其他市场上推出有关产品，则联交所预期生物科技公司在核心产品上有进一步的研发支出，以应对主管当局对临床试验的规定，以将核心产品（a）提供新适应症；或（b）在新的受规管市场中推出。

（4）上市集资主要作研发用途，以将核心产品推出市场；

（5）必须拥有与其核心产品有关的已注册专利、专利申请及╱或知识产权；

（6）如申请人从事医药（小分子药物）产品或生物产品研发，须证明其拥有多项潜在产品；

（7）在建议上市日期的至少六个月前已获至少一名资深投资者提供相当数额的第三方投资（不只是象征式投资），且至进行首次公开招股时仍未撤回投资。这项规定是要证明申请人的研发及生物科技产品有相当程度的市场认可。

其中，第（1）项条件要求核心产品已通过概念阶段，对于药品而言，具体是指：

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2、实践分析

截至2021年11月12日，未盈利而在港股上市的生物科技公司共有43家，其中包括以CAR-T免疫细胞治疗药物研发为主营业务的3家生物科技公司，即永泰生物、药明巨诺和科济药业。为满足前述适格性条件，已上市公司在招股文件中明确指出其已过概念阶段的核心产品，并通过列表的方式概括了各类细胞免疫疗法候选产品的研发状态。

（1）永泰生物

根据永泰生物招股文件，核心在研产品为EAL，是中国首款获准进入II期临床试验的细胞免疫治疗产品，也是于最后实际可行日期唯一获准进入实体瘤治疗II期临床试验的细胞免疫治疗产品。

永泰生物的研发管线情况如下：

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（2）药明巨诺

根据药明巨诺招股文件，主打候选产品Relmacabtagene autoleucel(“relma-cel’)是针对复发或难治B细胞淋巴瘤的抗CD19CAR-T疗法，且国家药监局已于2020年6月受理审查公司将relma-cel用作DLBCL三线疗法的新药申请。Relma-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品，并有望成为同类最佳CAR-T疗法。

药明巨诺的研发管线情况如下：

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（3）科济药业

根据科济药业招股文件，唯一核心候选产品CT053用于治疗R/R MM（一种血液恶性肿瘤），在研发管线候选产品中，CT053处于最成熟阶段。

科济药业的研发管线如下：

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CAR-T免疫细胞药物为获得在境内的药品上市许可，必须在临床试验机构中开展临床研究，临床研究过程中会涉及采集、保藏、利用人类遗传资源。在我国境内采集、保藏、利用和向境外提供人类遗传资源需遵守《生物安全法》和《人类遗传资源管理条例》的相关规定，该等规定对于境外机构从事上述行为施加了更加严格的限制，可能会对港股上市企业的业务经营产生影响。

1、相关规则

人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息，其中，人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料，人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。

根据《生物安全法》和《人类遗传资源管理条例》的规定，外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构（以下简称“外方单位”）不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，亦不得向境外提供。外方单位需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应当采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构或企业合作的方式进行。利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究的，应当取得国务院科学技术行政部门（具体指科技部下辖机构中国人类遗传资源管理办公室，以下简称“人遗办”）的批准。但是，针对为获得相关药品和医疗器械在境内的上市许可，在境内的临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的情形，不需要取得人遗办审批，但合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向人遗办备案。

2、实践分析

一方面，在境内采集、保藏、利用人类遗传资源需遵守现行监管规定，违反规定的行为将导致没收违法采集、保藏的人类遗传资源和违法所得，处以罚款等行政处罚，严重地可能导致刑事责任。

另一方面，现行规则未对“外方单位”进行解释。如前文所述，拟港股上市企业需根据业务情况选择股权控制或VIE协议控制架构。由境外机构通过股权控制的企业属于《人类遗传资源管理条例》中规定的“外方单位”，在我国境内采集、保藏、利用我国人类遗传资源时，应当适用相关限制性规定。而由外商独资企业通过协议控制的可变利益实体，是否属于“外方单位”而适用限制规定则没有明确规定，从采取协议控制且已港股上市公司的招股说明书中相关论述可见，实践中对此存在不同理解和操作，具体如下：

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2022年3月22日，科学技术部在其官方网站上发布了关于公开征求《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》（“征求意见稿”）意见的通知，根据征求意见稿第十二条关于“外方单位”的定义，直接明确将通过VIE协议控制的境内公司定义为“外方单位”。因而，“外方单位”的具体范围有待正式生效细则的出台。 

虽然CAR-T免疫细胞治疗广阔的市场前景为该行业带来了资本的青睐，而其技术的复杂性和临床应用的安全性使其面临严格而敏感的行业监管。作为一种新兴的肿瘤治疗手段，诸多细节有待于法律法规的进一步明确。在尚未出台正式解释的情况下，已上市公司实践存在不同的解读和理解，需要在实操中逐步探索解决。CAR-T免疫细胞治疗企业应当根据自身情况定制上市架构和方案。

值得注意的是，监管当局对CAR-T免疫细胞治疗领域呈现出高度关注，地方层面不断出台利好政策信号，如上海市委、上海市政府于2019年8月13日出台《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》，提出“推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制，争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用。” 海南省人大常委会于2020年6月16日发布《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区条例》，规定先行区医疗机构可以在先行区进行干细胞、免疫细胞治疗、单抗药物、基因治疗、组织工程等新技术研究和转化应用。从首款CAR-T免疫细胞治疗药物的获批经历来看，自2018年提交临床试验申请至2021年获批，监管当局对免疫细胞治疗该类药品持有谨慎的态度。自首款药物获批后，之后的CAR-T免疫细胞治疗药物获批速度有望加快。未来CAR-T免疫细胞治疗领域监管政策走向如何，我们将持续关注。