人类遗传资源管理的监管更新

一、人类遗传资源管理的边界

《人类遗传资源管理条例》对“人类遗传资源”给出宽泛定义，包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。其中，“人类遗传资源材料”是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料；“人类遗传资源信息”是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。《人类遗传资源管理条例》仅在第三条排除了为临床诊疗、采供血服务、查处违法犯罪、兴奋剂检测和殡葬等活动需要，采集、保藏器官、组织、细胞等人体物质及开展相关活动，依照相关法律、行政法规规定执行。即除了第三条明确排除的事项外，凡是器官、组织、细胞等材料及其产生的数据的采集、保藏、利用、对外提供都落入监管范围。由此产生了一些令人困惑之处，比如收集和整理学术期刊中已发表的中国人类遗传数据是否落入监管？通过智能手表收集的心电图数据是否属于人类遗传资源？

对此，《人遗管理问答》通过实例明确了一些不需要进行人类遗传资源审批和备案管理的情形，具体包括：

1. 仅收集心电图数据，不构成收集人类遗传资源信息；
    
2. 国际合作的临床试验，对合作各方之外的其他单位（为中方单位）提供总结报告或其他试验数据，不属于对外提供或开放使用，不需要进行信息备份和备案；
    
3. 利用已公开的人类遗传资源数据，不需要进行信息备份和备案；
    
4. 临床试验中，申办方、合同研究组织等合作各方均为中方单位，仅有EDC供应商为外方的。但合作各方之外的外方单位（如数据统计公司）如需接收人类遗传资源信息，仍要进行信息备份和备案。

关于人类遗传资源的采集活动和保藏活动的定义，《人遗条例细则意见稿》吸收了此前人遗办服务指南的若干内容，明确：

1. 人类遗传资源采集行政许可适用于在我国境内从事人类遗传资源采集活动，包括下列情况：
   
   （1）重要遗传家系，指患有遗传性疾病或具有遗传性特殊体质或生理特征的有血缘关系的群体，患病家系或具有遗传性特殊体质或生理特征成员涉及三代以上（含三代）。高血压、糖尿病等常见多基因疾病的人类遗传资源采集不在此列。
   
   （2）特定地区人类遗传资源，指在隔离或特殊环境下长期生活，并具有特殊体质特征或在生理特征方面有适应性性状发生的人群遗传资源。特定地区不以是否为少数民族聚居区为划分依据。
   
   （3）用于大规模人群研究3,000例以上的采集活动，大规模人群研究包括但不限于队列研究、横断面研究、临床研究、体质学研究等。为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床研究涉及的采集活动不在此列。
    
2. “保藏活动”是指将来源合法的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为，不包括以教学为目的、在实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为。

对于人类遗传资源的采集和保藏两项关联的活动所应当适用的监管程序。《人遗条例细则意见稿》拟规定：符合保藏许可申报的事项，无需另行申请采集许可。保藏单位应加强管理，确保保藏的人类遗传资源依法依规采集。在《人遗管理问答》中针对问题“长期大规模队列研究是否需要同时申报采集许可和保藏许可？”人遗办明确答复：不需要同时申报，有具体研究目的的项目申报采集即可，但样本如需长期存放则应存储于获批的保藏库。

二、中方单位和外方单位的范围

《人遗条例细则意见稿》重申在我国境内采集、保藏和对外提供我国人类遗传资源必须由中方单位开展；外方单位不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。

《人遗条例细则意见稿》中将“中方单位”界定为我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业。这一定义与《人类遗传资源管理条例》保持一致。但我们理解表述上可能并不严谨，在我国境内设立的外资机构实际上并未被视为“中方单位”，比如《人遗管理问答》明确答复，有外资成分的医院系外方单位。

对于“外方单位”，《人类遗传资源管理条例》中定义为：外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构。《人遗条例细则意见稿》拟界定为：境外组织、个人及境外组织、个人设立或者实际控制的机构。尚不清楚该修改是否暗示将港澳台背景的企业或个人纳入外方单位的范畴？《人遗条例细则意见稿》进一步明确界定了“实际控制”的具体情形，包括：

1. 境外组织、个人持有或者间接持有机构50%以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；
    
2. 境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益虽然未达到50%，但其所享有的决策机构表决权或其他权益足以对该机构的决议或对该机构的决策、内部管理产生重大影响；
    
3. 境外组织、个人通过协议或者其他安排，足以对机构的决策、经营管理等重大事项施加重大影响；
    
4. 科技部认定的其他情形。

上述规定从实际控制主体的身份出发认定外方单位，将外资通过协议控制（如VIE协议）、代持等合同或安排控制的内资明确纳入外方单位的范畴。从人类遗传资源管理的角度，在以往的实践中，我们理解如果在层层穿透以下几类主体的股权时，遇到某一持股层含有外资成分，即可能被判定为外方单位。但基于《人遗条例细则意见稿》对实际控制的认定标准做出的语义解释，可能会得出与以往认知相反的结论：

1. 中国籍自然人通过境外公司架构间接控制的中国境内公司；
    
2. 外资股东占比低于50%，且对境内公司决策和管理无重大影响的境内公司；
    
3. 持有中国颁发的《外国人永久居留证》（即中国绿卡）的外籍人士控制或控股的境内公司。我们注意到，《外国人在中国永久居留享有相关待遇的办法》中明确，持有中国《外国人永久居留证》的外籍人士，除政治权利和法律法规规定不可享有的特定权利和义务外，原则上和中国公民享有相同权利，承担相同义务。《中共中央、国务院关于深化体制机制改革加快实施创新驱动发展战略的若干意见》也提出，对持有外国人永久居留证的外籍高层次人才在创办科技型企业等创新活动方面，给予中国籍公民同等待遇。

三、伦理审查

《人类遗传资源管理条例》第九条规定，采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当符合伦理原则，并按照国家有关规定进行伦理审查。《人遗条例细则意见稿》进一步明确具体要求参照国家卫生健康行政部门涉及人的生命科学和医学研究伦理审查等有关规定。关于伦理审查，目前核心的规则源于国家卫计委于2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[4]和国家卫建委医学伦理专家委员会办公室连同中国医院协会制定的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2020版）》。现行有效的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》仅适用于各级各类医疗卫生机构开展涉及人的生物医学研究伦理审查工作。但采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源对应的中方单位并不限于医疗机构。严格来说，非医疗机构的中方单位开展伦理审查目前无法适用《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。国家卫建委2021年3月发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿）》将解决这一矛盾，其将伦理审查的主体扩展为“在中国境内的医疗卫生机构、高等学校、科研院所等开展涉及人的生命科学和医学研究伦理审查工作。”

《人遗条例细则意见稿》进一步增加了伦理审查的豁免情形，其第四十条拟规定，申请利用我国人类遗传资源国际合作科学研究行政许可，原则上需要通过合作双方各自所在国（地区）的伦理审查。但申请外方豁免伦理审查，应同时满足以下条件：（1）所有许可、备案项目合作研究内容均在我国境内完成；（2）合作内容符合伦理原则，不涉及重大伦理问题；（3）豁免外方伦理审查对受试者的无风险或风险很小。申请外方豁免伦理审查，应由外方合作单位提交豁免申请。国内合作方为多个机构的，应由国内牵头机构或组长单位提交豁免申请。中方合作单位应由国内牵头机构或组长单位机构伦理委员会对双方合作项目的外方伦理豁免审查的理由和潜在风险进行审查。提交外方伦理审查豁免申请，应该提供外方授权委托文件和中方合作方对伦理豁免审查的理由和潜在风险的审查结论。

《人遗条例细则意见稿》对于开展多中心临床试验提供了便利，由组长单位通过伦理审查即可提出行政许可申请或办理备案；参与医疗机构在由组长单位取得行政许可或备案后，将本单位伦理审查认可或同意的批件及本单位签字盖章的承诺书提交至科技部，即可开展国际合作临床试验。

四、安全审查

《人类遗传资源管理条例》第二十八条规定，将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院科学技术行政部门组织的安全审查。

《人遗条例细则意见稿》第四十九条明确了需要进行安全审查的情形，对外提供或开放使用以下信息需要进行安全审查：（1）重要遗传家系的人类遗传资源信息；（2）特定地区的人类遗传资源信息；（3）500人以上人群的外显子组测序、基因组测序信息资源；（4）可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他信息。

《人遗条例细则意见稿》进一步规定，科技部将建立专家库，制定安全审查要点。按照随机抽取方式从专家库中选取评审专家。并通过网络评审的方式开展安全审查，如有需要也可采用会议、现场勘查等方式进行。值得注意的是，《人遗条例细则意见稿》第五十七条将安全审查所占用的时间排除在许可时限之外。

五、小结

国务院于2019年发布的《人类遗传资源管理条例》奠定了人类遗传资源的采集、保藏、利用、对外提供等活动的基础监管框架。但由于规则不够清晰，导致部分市场主体过度自我审查，为了追求合规安全，将一些可能不属于人类遗传资源相关许可或备案的事项提交人遗办进行审核，加大了社会的合规成本。《人遗管理问答》和《人遗条例细则意见稿》对一些热点问题的明确解答和细化规定有助于增强市场主体的可预测性，值得赞赏，但仍有一些核心内容（如实际控制的具体判定）有待明确。人类遗传资源管理如何在生物安全的大框架下做到严监管的同时，保持和激发生物医药行业创新的活力，我们期待监管部门的智慧。

注释：

[1] 科技部关于人类遗传资源管理的许可或备案服务指南请见：sfuwu.most.gov/html/jcxtml/20181218/2837.html?tab=fwzn

[2] .most.gov/tztg/202203/t20220304_179634.html

[3] .most.gov/tztg/202203/t20220322_179904.html

[4] 国家卫健委正在对该办法进行修订，已于2021年3月16日发布《关于涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿）公开征求意见的公告》并向社会征求意见。