“孤儿药”冷思考：从法律视角看罕见病药物...

美国于1983年颁布了世界上首个与孤儿药相关的法案，即《孤儿药法案》（The Orphan Drug Act），并于1984、1985、1988以及2017年进行过4次修订。1992年颁布，2003年修订的《孤儿药条例》（Orphan Drug Regulation）为《孤儿药法案》进一步明确了实施细则。2002年的《罕见病法案》（Rare Diseases Act of 2002）为罕见病研究提供了研究基金支持和法律保障。这些法律法规的相继出台极大地鼓励了美国孤儿药的研发和药物上市，根据美国食品药品监督管理局（下称“FDA”）的统计，从1983年《孤儿药法案》颁布至2020年12月，FDA共计认定批准了5757个孤儿药资格。概括而言，上述法律法规给美国孤儿药研发企业提供了以下几方面的法律政策扶持：

第一，税收抵免。根据上述法律法规，美国孤儿药研发企业用于孤儿药临床试验费用的25%-50%可以作为税收抵免。而该税收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15 年，总税收减免最高可达临床研究总费用的70%。

第二，提供临床试验和罕见病研究资助。自1983 年以来，FDA 提供的研究资助费用已经超过3.5亿美元，为600多项临床研究项目提供支持，而这些项目中有50多个新产品最终获批准上市。

第三，获得FDA的研究建议。FDA鼓励药企设计临床研究方案，并允许需要该药治疗或无替代治疗的罕见病患者加入该临床研究，同时为药企提供药物非临床和临床研究书面建议。

第四，提供市场独占期保护。根据上述法律法规，孤儿药在美国批准上市后即获得7 年的市场独占期保护。市场独占期间，FDA原则上不再批准相同适应证的其他药物上市（除非出现例如药物撤市、药物市场供应不足、先批准药物持有人授权允许或是新申请药物相比该药物更具有临床优势等情况）。但需要特别注意的是，由于美国法律法规项下孤儿药的市场独占期是基于适应症而非基于药物，因此市场独占期保护在专利期满后并不能组织其他非孤儿药适应症的仿制药竞争，也不能阻止基于孤儿药独占期届满而开发的仿制药竞争。

欧盟于2000年通过《孤儿药品法规》（第141/2000法规），定义了孤儿药的审核审批程序，并对孤儿药的研发和销售提供了法律意义上的鼓励措施。根据欧盟孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products）的统计数据，自前述法律实施至2021年12月31日，欧盟共认定了2552个孤儿药品。而英国自2021年1月1日脱欧过渡期结束以后，也制定了自己的孤儿药认定程序，总体而言，该程序是与欧盟《孤儿药品法规》相一致。但有一点与欧盟《孤儿药品法规》不同的是，在脱欧之后，英国药品和健康产品管理局（MHRA）将不会在药品申请上市许可之前审查其是否带有孤儿药特性。

与美国类似的是，欧盟在其和孤儿药相关的法律法规中对孤儿药研发企业提供了非常可观的鼓励性规定。具体概括如下：

第一，大幅度的费用减免。孤儿药研发企业在药品方案设计阶段可获得主管机构的咨询反馈和协助，并给予免除75%-100%的咨询费用。同时，孤儿药研发企业还可以获得90%-100%免除其药品上市申请前现场检查、药品上市申请、批准后年费与现场检查等相关费用（对非中小型企业则标准稍有不同）。

第二，10年的市场独占期保护。这点被广泛认为是在欧盟获批孤儿药的最大好处。在药品获批孤儿药资格后，该药品免受具有相同适应症的类似药品的市场竞争（欧盟第847/2000法规对类似药品的定义为含有类似化学分子、结构或活性物质的药品）。若是该药物有针对不同适应症的多种孤儿药指定资格，则市场独占期可以叠加使用。对于审查孤儿药指定资格时亦满足儿科研究计划（PIP）药品条件的产品，这一保护期则可以再延长2年。

在此次《条例（征求意见稿）》给予7年的市场独占期保护之前，我国对于孤儿药研发的支持性法律、法规和政策主要集中在药物的审评阶段，更多的是鼓励境外已上市药物在我国进行上市，相对来说，对国内罕见病的基础研究、转化医学研究和孤儿药原始创新的激励作用不明显。具体梳理如下：

第一，出台相关法律法规以加速孤儿药审批审核。首先，2018年10月，国家药监局、国家卫健委联合印发《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》，对罕见病治疗药品等临床急需境外新药建立了专门的通道进行审评审批，并于2018年11月、2019年5月和2020年10月相继发布的三批临床急需境外新药名单，涉及34款孤儿药，超过遴选药物总量的50%；其次，2019年12月生效的新修订的《中华人民共和国药品管理法》中明确规定，对于罕见病等疾病的新药、儿童用药开设绿色通道，优先审评审批；再次，2020年7月生效的新修订的《药品注册管理办法》明确将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序，即对于临床急需的境外已上市但境内未上市的罕见病药品在70日内进行审结。

第二，进一步降低孤儿药研发企业的税收负担。首先，2019年2月，财政部、海关总署、税务总局、国家药监局联合发布《关于罕见病药品增值税政策的通知》，对孤儿药实施税收优惠，对首批21个品种的孤儿药按照简易办法依据3％征收率计算缴纳增值税，鼓励罕见病制药产业发展，降低患者用药成本；其次，2020年12月，财政部又发布《为支持构建新发展格局2021年1月1日起我国调整部分商品进口关税》的通知，其中对4种罕见病药品原料实行零关税。

第三，探索医保新机制以扩大孤儿药的使用范围。2021年9月，国家医疗保障局网站在发布的《国家医疗保障局关于政协十三届全国委员会第四次会议第4468号(社会管理类371号)提案答复的函》中也明确提到，将进一步探索适合孤儿药的采购机制，并将结合临床治疗用药需求、医保筹资能力等因素，将符合条件的罕见病药品按程序纳入医保支付范围。

第四，明确鼓励支持孤儿药研发的商业转化。2022年1月，国家药监局药审中心正式发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，并对罕见病药物研发的难点（例如罕见病临床数据收集和临床试验方案设计）以及罕见病商业转化途径（例如罕见病药物和常见病药物互用）等方面都提供了相应的指导原则和建议。

尽管本次《条例（征求意见稿）》给予的7年市场独占期是一次举足轻重的进步，并将在很大程度上鼓励和推动我国企业和高校院所对孤儿药的研发和生产。但与此同时，我们还应该看到，对于孤儿药研发企业或投资机构来说，还有以下几个核心问题有待解决。

第一点，关于本次《条例（征求意见稿）》中提出的7年市场独占期间不再批准相同品种上市所涵盖范围的问题。正如笔者在“他山之石”部分所提到的，无论是在美国还是欧盟，其法律法规在给予孤儿药研发企业7年或10年的市场独占期时均对仿制药的竞争问题以及如何定义“相同类型”药品问题（是针对适应症还是针对药物结构）作出了较为明确的规制。这点目前笔者尚未在本次《条例（征求意见稿）》或其他相关法律法规中看到系统性的说明，还有待有关部门的进一步厘定。

第二点，关于孤儿药的药品定价权问题。就欧美上市的罕见药来说，企业一般均有一定程度的自主定价权，并在和支付方代表以及保险公司谈判后形成最后的定价。由于罕见药市场需求相对较小，而唯有较高的定价才能取得足够的投资回报。通过上文提到的法律法规，欧盟和美国都对孤儿药研发生产企业给予了很大的自主定价权。

而在我国，尽管国家发改委已于2015年放开了国家最高零售价格，将药品的价格形成回归市场，并给于企业自主定价的权利，但国家医保局将药价谈判措施纳入医保目录动态调整后，企业自主定价和医保支付价之间存在巨大的落差，而这个落差即是目前掣肘药企涉足孤儿药研发的最主要原因之一。

如上所述，虽然我国近几年在中央层面和省市层面已经陆续出台了相关增值税减免、优先审批、医保补贴以及本次《条例（征求意见稿）》中所提出的市场独占期保护，但是对于孤儿药研发企业的定价权问题还未能有一个比较理想的解决方案。让人欣喜的是，本次《条例（征求意见稿）》的第一百二十三条至第一百二十六条对药品的定价作出了极大的补充和丰富，并与2019年的新《药品管理法》中第八十五条呼应。当然，对于未来实践中，孤儿药研发企业是否能对其产品定价有更大自主性的问题，还需等待相关部门出台指导细节。

第三点，关于谁来为孤儿药买单的问题。如第一点中所述，药企或利益相关方若没有合理的商业利润将很难下定决心涉足孤儿药这样一个风险极高、失败率极高，但同时研发费用又极为高昂的领域，故而一般孤儿药的价格也比较昂贵。也正因如此，今年年初国家医保局对原价70万元人民币一针的诺西那生钠注射液（适应症为脊髓型肌肉萎缩症）进行灵魂砍价至3.3万元人民币的话题才如此沸沸扬扬。近几年，通过国家医保局与药企的谈判，每年都会有许多药品纳入医保并实现大幅降价。

但是，我们也需要看到，医保局谈判的基础，就是我国庞大的人口基数，用“薄利多销”的方式说服药企降价，但这个策略在适用人群极少的孤儿药身上可能就很难行得通。与此同时，由于目前绝大部分的孤儿药研发企业均为海外药企，他们在每个国家和地区的药物定价都有其背后的商业考量，因此，海外药企对于产品的价格设定也非常敏感。反过来说，因为每名罕见病患者的平均医疗费用是普通疾病患者的6-7倍，就目前国家医保基金的预算框架下，如果完全免除罕见病患者的医疗费用，势必会导致常见病患者获得的医疗补助大幅度减少，这也将导致另外一种形式的不公平。

对上述问题，2020年2月《中共中央、国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》提出，到2030年，要全面建成以基本医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系。另外，我国的一些省市也在病患使用孤儿药补贴方面作出了一定的探索。例如，浙江省于2019年底发布《关于建立浙江省罕见病用药保障机制的通知》，其核心内容是建立浙江省罕见病用药保障基金，只要国内有药可用，同时药品经谈判纳入浙江省医保基金保障范围，一个浙江籍罕见病患者用药每年自费的费用不超过10万元人民币。

药企合理利润和病患承担能力之间的平衡，无论是在孤儿药领域，还是常见病药品领域都是永恒的争论话题之一。在大部分欧美国家，虽然药企对于其产品的自主定价权更大且医疗商业保险制度也更完善，但反过来也造成了药物销售环节食利者众多导致终端药品价格极为昂贵的问题。最有代表性的事件便是美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission）于2021年对美国药房福利管理组织（Pharmacy Benefit Management）就其采用不恰当手段（例如配药后回扣）等方式提高药价问题进行调查。笔者亦期待医保局能基于我国的国情对中国的罕见病患者用得起孤儿药的问题作出更深一步的探索和改革。

第四点，关于孤儿药在被忽视疾病或突发公共卫生事件中的应用问题。我们所谈论的罕见病的对立面并不仅仅只有常见病，还有因地域不同而被忽视的疾病或是突发公共卫生事件所带来的疾病。被忽视的疾病主要发生在经济极不发达的地区，同样也是因为无法盈利的缘故，很少有药厂愿意生产药物来解决问题。举例来说， FDA于2007年推出了针对被忽视疾病的“优先审查凭证”（priority review voucher）计划，根据该计划，为治疗或预防16种被忽视热带病之一的产品获得FDA上市许可的公司，有权获得优先审查凭证。而这一凭证可以由获得者用于未来任何产品的申报，即便该获得者自己不使用 ，也可以按市场价格出售给其他企业。2012年，根据《FDA安全与创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act），优先审查凭证资格范围已扩大到罕见的儿科疾病。

在2016年，优先审查凭证又根据《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）扩大到“医疗对策产品” ，即那些可以用于应对突发公共卫生事件、恐怖袭击或自然灾害所需的药品、疫苗和医疗器械，该制度在2020年以后也适用于新冠的药物或免疫调节剂。最广为人知的案例便是吉利德科学公司研发的瑞德西韦于2020年3月在FDA获批孤儿药资格，直至2年多后的今天，新冠早已不是一种罕见病，各类新冠疫苗和特效药也是争相涌现。也就是说，新冠的出现让美国的“孤儿药”概念变得更为动态，孤儿药未必一直都是无人问津，罕见病也未必永远都会罕见。

与此同时，人种的差异、自然环境以及生活习惯的不同也会造成病种领域的“淮南为橘，淮北为枳”的现象。举例来说，肺癌是我国男性最高发的癌症类型而前列腺癌是美国男性的最高发癌症类型，多发性硬化在北欧和北美比较常见而我国则案例极少。有鉴于此，我国是否可以参考优先审查凭证的作法，进一步盘活孤儿药研发和技术转让市场的活力，也是一个需要进一步探索的问题。