“瑞德西韦”启动临床试验，说说专利那些事...

瑞德西韦是一种核苷类RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP，因此可以干扰病毒RNA合成。而RdRp是一种广泛分布于正链和双链RNA病毒的RNA聚合酶。因此瑞德西韦对丝状病毒、沙粒病毒、冠状病毒都具有一定抑制效果。[3]根据吉利德官网的声明，瑞德西韦尚未在全球的任何地方被许可或批准，且尚未证明其任何用途的安全性或有效性。[4]

图1：瑞德西韦（Remdesivir）的化学结构式

药品通常都是通过一系列专利的组合进行保护。根据笔者在Incopat专利数据库中检索的结果，吉利德已经在多个国家或地区围绕瑞德西韦进行了专利布局，保护对象涉及化合物结构、制备方法、用途、晶型等。在中国，例如第201180035776.1号发明专利涉及瑞德西韦的化合物结构和用途，第201580059611.6号、 第201680066796.8号发明专利申请涉及瑞德西韦的用途等。

严格来说，所谓“瑞德西韦被武汉病毒研究所抢注了发明专利”的说法是不准确的，因为即便看武汉病毒研究所发表的声明内容，其很大可能也是申请了一种用途专利，即所称的“抗2019新型冠状病毒的用途”，当然，也不排除其结合其他化合物要求保护一种组合物。根据我国《专利法》第二十五条第一款第（三）项的规定，“疾病的诊断和治疗方法”被排除在专利权保护客体之外。但是，采用瑞士型（Swiss-type）撰写方式的物质的新用途是允许通过专利权保护的（属于方法发明的一种）。因此，从申请专利的角度,武汉病毒研究所就其研发的“抗2019新型冠状病毒的用途”成果向国家知识产权局提交申请并无不妥。

当然，武汉病毒研究所就“抗2019新型冠状病毒的新用途”提交的专利申请是否能够最终获得授权，还有待考察其是否符合授予专利权的实质要求，例如是否具备新颖性和创造性，是否充分公开其技术方案等。关于新颖性，则进一步主要涉及新用途与原已知用途是否实质上不同；新用途是否被原已知用途的作用机理、药理作用所直接揭示；给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。[5]关于创造性，则进一步涉及已知产品的新用途是否能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到，是否利用了产品新发现的性质，是否产生了意料不到的技术效果。[6]

“预料不到的技术效果”不仅要求技术效果的区别或变化，最关键和必要的条件是技术效果的“不可预见性”，且通常需要实验数据来证明[7]，目前我们尚不清楚武汉病毒研究所提交的专利申请的具体文本内容，但通过其发表的论文可以一窥究竟。在论文中提到，瑞德西韦半数有效浓度EC50=0.77μM；半数细胞毒性浓度CC50＞100μM，在较低的微摩尔浓度有效阻止病毒感染，并显示了高选择指数（SI＞129.87）。

对于武汉病毒研究所而言，其后续可能需要强调新型冠状病毒和其他冠状病毒的区别、药物作用新型冠状病毒的机理不同、发明具有意料不到的技术效果等，还可以补充试验数据，进而争取满足创造性和充分公开的要求。另外，如果专利申请涉及生物材料，或者由于2019新型冠状病毒是一种新出现的病毒，相关的病毒株可能还没有进行生物保藏，相关公众无法获得该病毒株，因此，在相关专利申请中，还可能需要按照规定办理生物材料保藏等，因武汉病毒研究所的专利申请内容未知，笔者在此不再展开。

这里需要科普一点，至少根据现有司法实践，关于补交实验数据，当专利申请人欲通过提交对比试验数据证明其要求保护的技术方案相对于现有技术具备创造性时，接受该数据的前提必须是针对在原申请文件中明确记载的技术效果。[8]所谓“明确记载的技术效果”，应当理解为记载的技术效果是明确的，具体的，可验证的，通常情况下应当有实证数据的支持，不能是泛泛的，断言性的，宣称性的，本领域技术人员根据该记载就足以明确其具有何种程度的有益的技术效果。[9]另外，虽然专利代理师可以采取一些申请策略，例如提交一件在后申请并增加实验数据，并利用“优先权”制度将申请日“提前”，但该增加的实验数据难以享有优先权。

而对于吉利德而言，如果吉利德认为武汉病毒研究所的新专利申请缺乏新颖性、创造性等，也可以依照中国专利法提交公众意见，或者在专利授权后提起无效宣告程序，以阻其授权、缩小权利保护范围或者无效掉该专利，这也是企业常见的专利策略。可见，目前对于武汉病毒研究所提交的专利申请的授权前景，我们只能拭目以待，尤其是目前不清楚武汉病毒研究所提交的专利申请内容的情况下。在这种情况下，不妨让专利问题回归专利问题，将更多的目光聚焦在抵抗疫情、治疗患者上。

如上文提到，吉利德在中国就瑞德西韦化合物结构申请了专利保护并已获得专利授权（CN103052631B），该专利通过PCT国际申请进入中国，在其权利要求18中包括了瑞德西韦的化学结构式：

图2：CN103052631B专利权利要求18（部分）

根据我国专利法，发明专利权的保护期为20年，可见，该专利权有效期至2031年7月21日。在到期之前，根据《专利法》第十一条第一款的规定，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施该专利。那么：

有人认为，根据《专利法》第六十九条第（四）项的规定，“专为科学研究和实验而使用有关专利的”，不视为侵犯专利权。然而，不能被泛泛地认为，只要用于科学研究和实验，使用有关专利就一定不视为侵权，无需得到授权。根据司法实践，该条应被限制在“针对专利技术本身，为研究、理解、验证、改进专利等而使用专利技术的科学研究和实验行为”，[10]否则将与专利的正常利用产生不合理的冲突，或不合理地损害专利权人的经济利益。从这个角度出发，以CN103052631B号专利为例，如果某仿制药企业自行合成瑞德西韦化合物并用于开展其他目的的研究、为营利目进行科学研究或者大量生产合成瑞德西韦化合物甚至许诺销售、销售，将存在承担专利侵权法律责任的风险。

目前距瑞德西韦化合物专利权到期还有10多年时间，申报仿制药可能为时尚早，但未来仍可能涉及这一问题。在实践中，由于药品的行政审批需要时间，如果待药品专利期限届满后才着手仿制药实验研究和申报，则实际上延长了药品专利权人控制市场的时间，也将延迟公众获得仿制药的时间。因此，实践中出现了在专利到期之前研制申报仿制药的需求。但是，如上所述，仿制药实验研究和申报需要实施该专利，并为了后续上市，难以被视为属于“专为科学研究和实验而使用有关专利”。

为了解决这一问题，《专利法》第六十九条第（五）项规定了“Bolar例外”条款，即“为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的”，不视为侵犯专利权。虽然现行《药品注册管理办法》第十九条“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请”提出了2年的规定，但是其仅是对药品注册申请提出了限制，而非对仿制药研究需要被限制在专利期届满前2年内。事实上，有些仿制药研究可能需要更早地进行，才有可能在专利期届满前2年内提出注册申请。另外，在实践中，对该条的适用并不严格，且在《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》中已经不见“2年”的踪影。但是从设置Bolar例外的目的出发，如果超出“为提供行政审批所需要的信息”使用专利、超出审批需要大量生产、甚至专利到期前许诺销售和销售，均可能承担专利侵权法律责任。

我们注意到，吉利德申请的与瑞德西韦相关的中国专利中，大多数仍处于审查过程中。那么，在专利申请尚未获得授权的情况下，是否可以使用专利申请公开文本要求保护的专利方法呢？

《专利法》第十三条规定了“临时保护”，即“发明专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或者个人支付适当的费用”。可见，在发明专利已经公布但未获得授权的情况下，专利申请人虽然不享有专利权，但可以获得“临时保护”。但是，对方可能会以专利申请尚未获得授权为由而拒绝支付该等费用。

根据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释（二）》第十八条第二款的规定，如果专利申请经审查，最终授权专利的权利要求（即专利权保护范围）和公布时的权利要求相比发生了变化，可能导致专利权人无法再主张临时保护。只有行为人实施的技术方案既落入专利申请公布的权利要求保护范围，又落入最终授权专利的权利要求保护范围，专利权人的临时保护主张方才成立。但是，如果在专利申请尚未获得授权的情况下，直接使用专利申请公开文本的权利要求请求保护的技术方案，无疑仍存在风险。

可以预见，如果瑞德西韦被证明是有效的用于治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）引发疾病的药物，国内将会出现极大的临床需求。在其疗效显著且缺乏替代药物的情况下，该等需求将会更大。当临床上对瑞德西韦的需求大到一定程度，且吉利德的产能无法满足时，就可能会和当年禽流感时类似，出现希望吉利德许可国内药企生产瑞德西韦的呼声。专利许可必然将涉及许可谈判，各方将基于自身“筹码”进行“讨价还价”。笔者认为，如下几点可能会对未来是否需要从吉利德获得专利许可、许可谈判的结果等产生影响：

比较容易理解的是，如果市场上存在多种对新型冠状病毒引发的疾病有一定治疗作用的药品，则有利于打破垄断降低药价。根据目前公开渠道了解到的信息，在国家卫建委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中提到了洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林药品，[11]上述药品曾在非典时期被使用，在本次新型冠状病毒疫情中，北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发在被确诊后亦使用了洛匹那韦/利托那韦。

另外，上文提到的李兰娟院士团队公布的治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果提到了阿比朵尔、达芦那韦。武汉病毒所王曼丽研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心曹瑞源副研究员等人在《细胞研究》上发表的论文提到了磷酸氯喹。目前，上述药物大多处在体外细胞实验水平，应用于临床后的效果如何仍需要大量的研究和实验，而瑞德西韦的临床三期刚刚开始，最终结果仍有待关注。

此外，中药在此次抗击疫情中也发挥了相当的作用。例如，国家卫建委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中针对患者的不同临床表现，给出了相应的推荐处方。[12]

如果武汉病毒研究所就“抗2019新型冠状病毒的新用途”提交的专利申请最终获得授权，则在实施时仍需要从吉利德就瑞德西韦的相关基础专利获得专利许可。但与此同时，如果吉利德将瑞德西韦用于制造抗2019新型冠状病毒的药品，也可能需要获得武汉病毒研究所的许可，于是将出现交叉许可的问题。但是否会出现交叉许可还有很多不确定因素，例如武汉病毒研究所的专利申请情况、最终授权专利的保护范围、吉利德的具体行为等。

我国《专利法》第四十九条规定：“在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可”。《专利法实施细则》第七十四条第一款则对请求强制许可的程序问题进行了规定。此外，根据《专利实施强制许可办法》第六条、《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》、《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》等关于强制许可制度的文件，为控制传染病流行和治疗传染病等，国家卫健委是可以建议国家知识产权局作出给予实施强制许可的决定的。

专利权人总是希望最大限度的占有市场份额，通过专利获得充分的回报。然而，一方面，强制许可将被动让出一定市场份额；另一方面，强制许可很有可能会涉及许可费争议，许可方与被许可方之外的第三方确定的许可费通常不是专利权人的最优选项。因此，专利权人积极进行许可谈判，制定合理的许可条件可能是更有远见和“双赢”的做法。当然，我国迄今为止尚无发放强制许可的先例，也在一定程度上说明了我国对于对发放强制许可的慎重态度。

上述分析仅是理论上可能出现的几点，综合来看，如果未来真的出现了就瑞德西韦获取专利许可的必要，笔者对双方达成友好许可协议持乐观态度，并认为发放强制许可的可能性几乎没有。尤其是，目前吉利德和我国合作势头良好，据最新报道，吉利德的CEO已经在公司会议中表示“患者是第一位的”。当然，如果许可谈判客观上时间较长，但又确实需要短时间内解决用药问题，也不排除在特定的范围和时间内出现首次适用强制许可制度的可能。因此，国内相关部门和有条件的药企也应当提前有所预案。

疫情面前，全球各界都在为战胜新型冠状病毒疫情贡献着自己的力量。医疗机构夜以继日的实施患者诊治，科研机构争分夺秒的进行科学实验，社会各界采取强有力的防疫措施，其他国家也纷纷伸出援手，都给这病毒肆虐下的寒冬带来了希望的火苗。我们相信，在广大医务工作者和科研人员夜以继日的奋斗下，不止瑞德西韦，更多有利于应对疫情、治疗疾病的药物和方法会进入公众视野，并将积极促使这场疫情阻击战的早日胜利。